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Schwerpunkt der Forschung

Der Schwerpunkt der Forschung am Institut für Klinische Chemie besteht in der Untersuchung der Pathomechanismen der Arthrose sowie der Suche nach geeigneten biochemischen Markern zur Diagnose der Arthrose.

Bei der Arthrose handelt es sich um eine polyätiologische, langsam progrediente und primär nicht entzündliche degenerative Erkrankung des Knorpels und anderer Gelenkgewebe. Im Verlauf der Arthrose kann es jedoch zu entzündlichen Episoden kommen (aktivierte Arthrose). Neben der primären Arthrose gibt es auch eine sekundäre Arthrose. Hier kommt es durch Unfälle, Fehlstellungen, starke oder einseitiger Belastung, Adipositas oder als Folge rheumatischer Gelenkerkrankung zur Entwicklung einer Arthrose.

Die Ätiologie der primären Arthrose ist nicht bekannt, jedoch scheinen insbesondere genetische Faktoren und das Alter eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer Arthrose zu spielen. Jeder fünfte Mensch zeigt im sechsten Lebensjahrzehnt röntgenologische Zeichen einer Hüft- oder Kniegelenksarthrose. Damit ist die Arthrose die häufigste Gelenkerkrankung weltweit. Bei der Arthrose kommt es zu einer voranschreitenden Auffaserung des Knorpels, die später in eine Knochenglatze übergeht. Zusätzlich kommt es zur Synovialitis, Osteophytenbildung und durch Knochennekrosen zur Zystenbildung. Die einseitige Belastung einer Extremität zur Schmerzvermeidung führt zur Muskelschwäche. Die aktuelle Diagnostik der Arthrose stützt sich auf bildgebende Verfahren, jedoch fehlen radiologische Zeichen im Frühstadium der Arthrose. Bisher existiert kein valider biochemischer Marker zur frühen Diagnose der Arthrose. Derzeit wird an unserem Institut ein neuer Ansatz zur Arthrosediagnostik validiert.

Die Therapie der primären Arthrose beschränkt sich auf allgemeine Maßnahmen (Gewichtsreduktion, adäquater Sport, Patientenschulung), physikalische Therapie (Krankengymnastik, Muskelkräftigung) und symptomatische Behandlung mittels Paracetamol oder NSAR (Nicht-Steroidale Anti-Rheumatika). Bei einer entzündlich aktivierten Arthrose bietet sich die intraartikuläre Injektion von Glukokortikoiden an, jedoch besteht hier die Gefahr der Infektion und der Schädigung des Knorpels durch die Gabe der Kortikosteroide. Eine krankheitsmodifizierende medikamentöse Therapie existiert zur Zeit nicht und häufig ist ein künstlicher Gelenkersatz die einzige Möglichkeit, die Lebensqualität des Patienten wieder herzustellen. Problematisch ist hierbei jedoch häufig das fortgeschrittene Alter der Patienten und die operationsbedingten Belastungen.

Bei der Arthrose ist das Gleichgewicht zwischen katabolen und anabolen Prozessen gestört und es kommt zu einem progressiven Abbau der extrazellulären Matrix durch Proteasen. Pharmakologische MMP-Inhibitoren wurden zur Reduktion der morphologischen Änderungen in der Arthrose getestet, jedoch wurden die klinischen Studien aufgrund mangelnder Wirksamkeit und Sicherheitsbedenken vorzeitig beendet. Es bleibt abzuwarten, ob mit neueren MMP-Inhibitoren bessere Ergebnisse erzielt werden. Die Expression vieler Proteasen wird durch proinflammatorische Zytokine, wie z. B. IL-1 und TNFalpha induziert. IL-1-Inhibitoren sind in der Testung. Insbesondere die MAP-Kinase- und NFkappaB-Kaskade spielen bei der Signalübertragung proinflammatorischer Signale eine wichtige Rolle. Auch Knorpel-spezifische Proteine wie z. B. Kollagen II oder Matrilin-3 können die Expression von Proteasen und Zytokinen stimulieren, wodurch es zu einer Amplifikation und Propagation der Knorpeldegradation kommt. Es wurde gezeigt, dass auch Kollagen II die MAP-Kinase- und NFkappaB-Kaskade aktiviert. Die MAP-Kinasen TAK-1, p38 und JNK sowie der Transkriptionsfaktor NFkappaB wurden als gemeinsame Mediatoren der Signaltransduktion von Zytokinen und Kollagen II identifiziert.

Eine Inhibierung der proinflammatorischen Signaltransduktion bietet die Möglichkeit die katabolen Wirkungen mehrerer Zytokine auf den Knorpel zu reduzieren. Durch eine Inhibierung gemeinsamer intrazellulärer Mediatoren proinflammatorischer Zytokine und endogener Matrixbestandteile könnten katabole Effekte vieler proinflammatorischer Stimulatoren selektiv inhibiert werden. TAK-1 als Regulator von p38, JNK und NFkappaB erscheint hier als erfolgsversprechendes pharmakologisches Target: TAK-1 wird durch viele Arthrose-relevante Zytokine und endogene Matrixmoleküle aktiviert und reguliert die Genexpression wichtiger kataboler Mediatoren.

TAK-1 wurde als TGFβ-aktivierte Kinase-1 identifiziert. Wie der Name impliziert, besitzt TAK-1 auch anabole Wirkungen. Ob eine Inhibition von TAK-1 auch anabole Prozesse inhibiert, z.B. einen Einfluss auf die Kollagen II- oder Aggrecan-Synthese hat, wurde bisher nicht untersucht. Es stellt sich hier jedoch die Frage, inwiefern es möglich ist, mittels in vitro-Untersuchungen vorab die Validität eines pharmakologische Targets einzuschätzen zu können. Auch in vivo-Untersuchungen mit geeigneten pharmakologischen Inhibitoren in Arthrose-Tiermodellen können nur begrenzt Informationen liefern, da aufgrund der unbekannten Etiologie der Arthrose die Validität des verwendeten Tiermodels als Referenzmodell der humanen Arthrose in Frage gestellt werden muss. Letzten Endes wird sich die Richtigkeit des Konzepts einzig und alleine durch die Testung eines geeigneten pharmakologischen Inhibitors in klinischen Studien zeigen lassen. Jede wissenschaftliche Erkenntnis bezüglich der Pathomechanismen der Arthrose trägt jedoch dazu bei, erfolgversprechendere therapeutische Strategien für die Arthrose zu entwickeln.